Ett vanligt och billigt läkemedel kan användas för att motverka behandlingsresistens vid akut myeloisk leukemi, AML, en av de vanligaste blodcancerformerna hos vuxna.
Leukemi är cancer i blodet och innebär att vissa vita blodkroppar ökar i antal. Det finns både kroniska leukemier, som kan ha ett långsamt förlopp under många år, och akuta leukemier som utvecklas snabbt. Akut myeloisk leukemi, AML, drabbar cirka 350 människor i Sverige varje år, varav endast en av fyra överlever. Dödligheten är framförallt hög hos äldre patienter.
Enzymhämning förbättrar behandlingen
Ett av de vanligaste läkemedlen för att behandla AML är cytarabin (ara-C), ett cellgift som stör cellernas tillväxt. Många patienter svarar dock inte på behandlingen på grund av att de har höga halter av enzymet SAMHD1 i kroppen, något som bryter ned det aktiva ämnet i cytarabin, ara-CTP. Dessa patienter har en tydligt sämre överlevnadsprognos än patienter med låga nivåer av SAMHD1. Att hämma detta enzyms effekter på cytarabin är därför en lovande strategi för att förbättra behandlingen av AML.
I en ny studie på möss och mänskliga blodceller vid Karolinska Institutet och SciLifeLab har forskarna testat hur fler än 33 000 olika substanser påverkar aktiviteten av SAMHD1 mot ara-CTP i leukemiceller som tillförts cytarabin. Experimentet ledde till identifiering av tre olika substanser, så kallade ribonukleotidreduktashämmare (RNRi), som alla minskade SAMHD1:s förmåga att avaktivera ara-CTP: hydroxyurea, gemcitabin och triapine.
Högre överlevnad
– Tillskott av var och en av dessa tre substanser förbättrade avsevärt effekten av cytarabinbehandling i cellprover med höga halter av SAMHD1. Detta kunde vi se i cellprover från både vuxna och barn. I AML-möss kunde vi även visa på en signifikant förlängd genomsnittlig överlevnad när cytarabin kombinerades med en RNR-hämmare, säger Nikolas Herold, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa vid Karolinska Institutet.
Hydroxyurea är ett billigt läkemedel som används vid behandling av blodsjukdomar som AML. Dock har det inte tidigare använts i kombination med cytarabin. Gemcitabin är ett starkt läkemedel som används för att behandla flera olika typer av cancer. Det kan dock vara giftigt i upprepade doser. Triapine är ett läkemedel som för närvarande genomgår kliniska studier för cancerbehandling. I djurstudierna visade kombinationsterapierna inte på några negativa bieffekter utöver de som redan är kända vid enbart cytarabinbehandling.
Ska utvärdera kombinationsbehandling
Forskningsgruppen planerar nu att gå vidare med en klinisk studie som ska utvärdera effekten av att kombinera standard AML-behandling med hydroxyurea i nydiagnostiserade patienter. Studien görs i samarbete med Svenska AML-gruppen och börjar rekrytera patienter inom några veckor.
– Hydroxyurea är ett välbeprövat läkemedel som redan används för att behandla AML så vi tror det har stor potential. Skulle det visa sig att våra forskningsresultat fungerar även i kliniskt bruk så skulle behandlingen av AML kunna förbättras även i utvecklingsländer med begränsade resurser eftersom hydroxyurea är patentfritt och inte kostar mer än ibuprofen, säger Nikolas Herold.
Forskarna kunde även visa hur RNR-hämmarna påverkade SAMHD1-halterna rent mekanistiskt. Dessa enzymer förändrar den intracellulära sammansättningen av deoxynukleotidtrifosfater (dNTP), som är byggstenar för molekyler. SAMHD1 i sin tur behöver dNTP för att aktivera dess enzymatiska aktivitet. Detta leder effektivt till förlorad förmåga att bryta ned ara-CTP.
Fotnot:
Studien är ett resultat av ett internationellt samarbete med forskare från Sverige, Tyskland, USA, Storbritannien och Sydkorea och har även involverat forskare vid SciLifeLab, ett nationellt center för molekylära biovetenskaper.
Vetenskaplig artikel:
Ribonucleotide reductase inhibitors suppress SAMHD1 ara-CTPase activity enhancing cytarabine efficacy. (Sean G Rudd, Nikolaos Tsesmetzis, Kumar Sanjiv, Cynthia BJ Paulin, Lakshmi Sandhow, Juliane Kutzner, Ida Hed Myrberg, Sarah S Bunten, Hanna Axelsson, Si Min Zhang, Azita Rasti, Petri Mäkelä, Si’Ana A Coggins, Sijia Tao, Sharda Suman, Rui Mamede Branca, Georgios Mermelekas, Elisée Wiita, Sun Lee, Julian Waldfridsson, Raymond F Schinazi, Baek Kim, Janne Lehtiö, Georgios Rassidakis, Katja Pokrovskaja Tamm, Ulrika Warpman-Berglund, Mats Heyman, Dan Grandér, Sören Lehmann, Thomas Lundbäck, Hong Qian, Jan-Inge Henter, Torsten Schaller, Thomas Helleday & Nikolas Herold), EMBO Molecular Medicine , online Jan. 17, 2020,
Kontakt:
Nikolas Herold, biträdande lektor, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, nikolas.herold@ki.se
