Att förhindra blockeringen av p53 – ett nytt angreppssätt för cancerterapi
Molekylen p53, som finns i alla kroppens celler, är en av de viktigaste faktorerna som skyddar oss från cancer. Forskare vid Karolinska Institutet har hittat ett sätt att förhindra den blockering av p53 som sker i tumörer för att på så sätt göra det möjligt för p53 att återfå sin tumörskyddande aktivitet. Resultaten publiceras i decembernumret av den högt ansedda vetenskapliga tidskriften Nature Medicine.
Nästan alla tumörer har egenskaper som inaktiverar p53s normala funktion. I ungefär hälften av alla tumörer är p53 genetiskt förändrad, i andra fall blockeras p53s aktivitet av negativt reglerande proteiner, framför allt ett som kallas HDM-2. Eftersom p53 har en kraftig förmåga att döda tumörceller, finns det ett stort intresse bland cancerforskare att hitta vägar som förmår p53 att återfå sin aktivitet. Forskare vid Karolinska Institutet beskriver nu ett ämne som kan återaktivera p53s och inducera programmerad celldöd, apoptos, speciellt i tumörceller.
Gruppen, som leds av docent Galina Selivanova, har identifierat en liten molekyl, RITA, (reactivation of p53 and induction of tumor cell apoptosis). När den binds till p53 sker troligen en förändring av konformationen som förhindrar HDM-2s blockering. Därigenom gör RITA det möjligt för p53 att återfå sin celldödande funktion i tumörceller.
I tumörceller sker inaktiveringen av p53 genom en kontinuerlig nedbrytning av p53 när det binds till ämnet HDM-2. I den aktuella studien visas att RITA förhindrar samspelet mellan p53 och HDM-2 i odlade tumörceller och i tumörer i möss. Följden blir att aktivt p53 finns närvarande i större mängd under längre tid vilket leder till tumörcellens död. RITAs celldödande förmåga kunde bara påvisas i tumörceller, den påverkade inte celltillväxten av normala celler och var inte toxisk.
Idag fokuserar många cancerforskare och läkemedelsföretag på HDM-2 och försöker hitta ämnen som förhindrar dess inhiberande bindning till p53. De nu presenterade resultaten visar att en helt annan strategi kan vara att rikta sig mot p53 och förhindra att det blir blockerat av HDM-2. Resultaten öppnar för helt nya och lovande perspektiv för framtidens cancerterapi.
Publikation:
Small molecule RITA binds to p53, blocks p53-HDM-2 interaction and activates p53 function in tumors.
Issaeva N, Bozko P, Enge M, Protopopova M, Verhoef LGGC, Masucci M, Pramanik A, Selivanova G.
Nature Medicine, December 2004.
Publicerad Online
För mer information, kontakta:
Docent Galina Selivanova, Karolinska Institutet,
tel 08-524 863 02 eller mail: galina.selivanova@mtc.ki.se
