Karta av hjärnans blodkärl kan ge nya ledtrådar till hjärnsjukdom

Blodkärlssystemet i hjärnan är precis som på andra ställen i kroppen uppbyggt av artärer, vener och tunna mellanliggande kärl, kapillärer, genom vilka det huvudsakliga utbytet av syre, näring och avfallsprodukter sker.

Men hjärnans blodkärl skiljer sig från alla andra i ett viktigt avseende – den så kallade blod-hjärnbarriären – som strikt begränsar vilka substanser som kan passera blodkärlsväggen.

Blod-hjärnbarriären oumbärlig
Blod-hjärnbarriären skyddar hjärnan från potentiellt giftiga produkter och möjliggör selektiv passage av det som hjärnan behöver för sin uppbyggnad och funktion.

– Det framstår allt tydligare att en frisk blod-hjärnbarriär är en förutsättning för en fungerande hjärna och att dysfunktion i denna barriär är en del av många sjukdomar i hjärnan, säger Christer Betsholtz, professor vid Uppsala universitet och Karolinska Institutet, som lett studien.

– Uppbyggnaden av blod-hjärnbarriären har varit ofullständigt känd, därför behövs en detaljerad kartläggning av hjärnans blodkärl och deras barriärfunktioner.

Blodkärl bröts sönder i enstaka celler
Med en relativt ny teknik kallad encells-RNA-sekvensering har forskarna tagit fram en cellulär och molekylär karta av hjärnans blodkärl hos möss. Blodkärlen bröts isär i enstaka celler som sedan, en och en, kartlades avseende sitt genuttrycksmönster och jämfördes med varandra.

Den grundläggande celltypen liksom eventuella gradvisa specialiseringar kunde sedan fastställas för varje cell. Slutligen matchades den molekylära kartan mot den anatomiska verkligheten i vävnadsanalyser med hjälp av specifika markörer.

– För första gången har vi nu i detalj kunnat visa hur blod-hjärnbarriären skiljer sig åt mellan de olika typerna av blodkärl i hjärnan, säger Michael Vanlandewijck vid enheten för encellsanalys på Karolinska Institutets och AstraZenecas gemensamma centrum för kardiometabol forskning (ICMC).

Flera olika celltyper i barriären
Blod-hjärnbarriären har hittills ansetts vara uppbyggd av specialiserade endotelceller i blodkärlen. Den nya studien visar emellertid att flera andra celltyper sannolikt är inblandade i upprätthållandet av blod-hjärnbarriären, bland annat pericyter i kapillärväggen.

Dessutom kunde forskarna slå fast den molekylära identiteten hos ytterligare en celltyp i blodkärlsväggen, en slags bindvävscell som ligger i ett smalt utrymme strax utanför blodkärlen i hjärnan.

­­– Detta utrymme har föreslagits fungera som hjärnans lymfsystem så det blir nu oerhört intressant att studera dessa celler vidare med hjälp av de markörer som vi har hittat, säger Michael Vanlandewijck.

Genom kartläggningen kan en rad olika gener med känd eller förmodad funktion vid olika hjärnsjukdomar nu knytas till specifika celltyper i hjärnans blodkärl.

– Redan nu har vi resultat som pekar på att betydligt fler celltyper än vi tidigare anat är inblandade i neurovaskulära sjukdomar såsom alzheimer och hjärntumörer. Vi har nu möjlighet att gå vidare och studera detta systematiskt vid olika sjukdomstillstånd med samma typ av analyser som vi har använt här, säger Christer Betsholtz.

Studien har gjorts i samarbete mellan forskare vid Uppsala universitet, Karolinska Institutet samt i Frankrike, Finland, Schweiz, Japan och Kina.

Publikation:
A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature, Michael Vanlandewijck, Liqun He, Maarja Andaloussi Mäe, Johanna Andrae, Koji Ando, Francesca Del Gaudio, Khayrun Nahar, Thibaud Lebouvier, Bàrbara Laviña, Leonor Gouveia, Ying Sun, Elisabeth Raschperger, Markus Räsänen, Yvette Zarb, Naoki Mochizuki, Annika Keller, Urban Lendahl, Christer Betsholtz. Nature.

Kontakt:
Christer Betsholtz, professor, Institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet. christer.betsholtz@ki.se
Michael Vanlandewijck, forskarassistent, Institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, michael.vanlandewijck@igp.uu.se