Gennätverk bakom ärftlig risk för hjärt-kärlsjukdom

Forskare vid Karolinska Institutet har genomfört en omfattande kartläggning av hur gener som ligger till grund för metabola tillstånd som blodfettsrubbningar, diabetes och övervikt samverkar för att orsaka hjärt-kärlsjukdom.

Arbetet har letts av Johan Björkegren, forskare vid Karolinska Institutet och professor vid Icahn School of Medicine at Mount Sinai i USA, och är resultatet av 20 års arbete som började när Johan Björkegren en gång tränade med ambitionen att bli hjärtkirurg.

I studien, som publicerats i Nature Cardiovascular Research, visar forskarna att upp till 60 procent av den ärftliga risken för hjärt-kärlsjukdom kan förklaras av så kallade regulatoriska gennätverk.

Kartlade gener i metabola vävnader

Forskarna gjorde omfattande RNA-sekvensering av metabola vävnader som lever, fettväv och skelettmuskel samt den arteriella kärlväggen i hundratals patienter både med och utan hjärt-kärlsjukdom. Utifrån dessa kunde de beräkna fram regulatoriska gennätverk som visade sig vara aktiva både inom och mellan de metabola vävnader och kärlväggen.

Totalt identifierade forskarna 224 av dessa nätverk som tillsammans bidrog till utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom. 135 av nätverken var lokaliserade specifikt i antingen den åderförkalkade kärlväggen, levern, muskel eller någon av de två fettvävnader som ingick i provtagningen.

De återstående 89 nätverken representerade å andra sidan gener som samverkade över flera av dessa vävnader. Det var dessa gränsöverskridande nätverk som man i studien visade vara speciellt viktiga för utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom. Studien bygger på prover från sju olika typer av vävnader som tagits från totalt 850 patienter, både med och utan hjärt-kärlsjukdom, under olika former av hjärtkirurgi.

Liten förändring i nyckelgener kan har stor effekt i andra vävnader

För att belysa betydelsen av de identifierade gennätverken gör forskarna liknelser med hur flygtrafik fungerar:

– Precis som en försening på en flygplats ofta påverka flygrutter i hela trafiknätet, fann vi att en liten förändring i aktiviteten hos nyckelgener i en vävnad kan ha stor betydelse för aktiviteten hos gener i helt andra vävnader i kroppen, säger Johan Björkegren.

Framförallt de nätverk som var aktiva mellan vävnaderna visade sig vara centrala för både utvecklingen och ärftlig risk av hjärt-kärlsjukdom. Forskarna sökte vidare svar på frågan varför vissa gener inom dessa nätverk samverkar över vävnadens gränser och fann bevis för omfattande signalering i form av endokrina faktorer, framförallt från fettväven som i stort sett tidigare var okända. Så kallade rekombinanta former av ett tiotal av dessa faktorer testades i möss med tydliga effekter på blodets nivåer av kolesterol och socker.

Karta över gennätverk kan ge skräddarsydd behandling

Resultaten anses viktiga för att ge en bättre översikt av hur enskilda gener och ”pathways” som redan är etablerade inom dessa sjukdomstillstånd samverkar.

– De regulatoriska nätverken ger ett mekaniskt ramverk i vilket enskilda kandidatgener kan sättas i det större sammanhang de faktiskt existerar i.

Han menar att ett ramverk av denna typ kommer att vara centralt för utvecklingen av så kallad precisionsmedicin där patienter är tänkta att bli diagnostiserade och behandlade på basen av hur deras unika genetik samspelar med riskfaktorer i miljön. Som skräddarsydd behandling.

– Här kan de regulatoriska gennätverken komma att spela en central roll som förklaringsmodell för de allt mer sofistikerade screeningverktyg vi idag förfogar över, säger Björkegren.

I den aktuella studien isolerades RNA från hela vävnader som består av flertalet celltyper – det påverkar nätverkens upplösning som idag kan jämföras med de första fotografierna i svartvitt.

Med mer sofistikerade tekniker såsom single-cell RNA-sekvensering kommer resolutionen i nätverken successivt förbättras varefter nätverkens användningsområde kan translateras från dagens forskning till det kliniska arbetet att diagnostisera och behandla patienter.

Vetenskaplig artikel:

A mechanistic framework for cardiometabolic and coronary artery disease – The Stockholm-Tartu Atherosclerosis Reverse Network Engineering Task (STARNET) study, Nature Cardiovascular Research

Kontakt:

Johan Björkegren, professor och forskare, Institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, jogielsa@gmail.com; johan.bjorkegren@ki.se