Bakteriers och svampars produktion av antibiotika avslöjas steg för steg
Sjukdomsframkallande bakteriestammar som är resistenta mot vanliga antibiotika är ett växande hot mot folk- och djurhälsa. Behovet av nya antibiotikavarianter är därför stort. Genom studier av hur mikroorganismer omvandlar penicillin till molekyler med delvis annorlunda egenskaper får forskarna nya idéer om hur nya antibiotika kan framställas. Om detta handlar en ny avhandling av Linda Öster från SLU.
Idag finns ett akut behov att utveckla nya antibiotikasorter som sjukdomsframkallande bakterier inte ?stött på? och därför inte utvecklat resistens mot. Till de viktigaste och mest använda antibiotikatyperna hör gruppen betalaktam-antibiotika, dit bland annat penicillin- och cefalosporin-föreningar hör. Antibiotika syntetiseras i naturen som en del av vissa mikroorganismers metabolism. De föreningar som elegant produceras av t.ex. bakterier och svampar i ett fåtal steg är emellertid mycket komplicerade, och därmed dyra att syntetisera i laboratoriet. Industriell framställning av betalaktamantibiotika sker därför helt eller delvis genom fermentering i bakterie- eller svampkulturer. Olika varianter av antibiotika framställs sedan med kemisk modifiering av de naturligt tillverkade föreningarna. Möjligheterna till variation är starkt begränsade av utgångsmaterialets kemiska instabilitet och processen ger ofta upphov till miljöfarliga restprodukter.
Linda Östers presenterar i sin avhandling detaljerade studier av två enzymer som medverkar i den naturliga biosyntesen av betalaktam-föreningarna cefalosporin C och cefamycin C. Förhoppningen är att fördjupade kunskaper om de naturliga syntesstegen kan användas till att förfina tillverkningen av de läkemedel vi har idag, men också att dessa nya kunskapsmässiga ?pusselbitar? kan möjliggöra utvecklingen av nya antibiotika.
Det ena enzymet, DAOCS, katalyserar ett nyckelsteg i biosyntesen av cefalosporin C, som erhålls genom modifiering av penicillin-molekylen. Forskargruppen har redan tidigare beskrivit hur enzymet DAOCS ser ut, och nu visar Linda Öster och hennes kollegor i detalj hur substratet (penicillin) och produkten (cefalosporin) binder till enzymet. Baserat på dessa resultat har de sedan kunnat föreslå en trolig reaktionsmekanism för omvandligen från substrat till produkt. Kunskap på molekylär nivå om hur dessa binder till DAOCS kan sedan användas för att utveckla enzymet till att acceptera andra substrat (och därmed producera andra produkter som inte kan syntetiseras idag). Genom jämförande studier i två olika kristallformer har Linda Öster påvisat de flexibla delar av enzymet som troligen spelar en viktig roll under katalysen.
Om enzym nummer två i avhandlingen, cmcI, visste man vid starten nästan inget, utom att det på något sätt är verksamt i biosyntesen av cefamycin C och att ett annat protein, cmcJ, är inblandat i processen. Genom att bestämma kristallstrukturen hos cmcI med och utan kofaktorer ? ett slags hjälpmolekyler ? har Linda Öster fått många ledtrådar om cmcI:s funktion. Det oväntade resultatet visade att cmcI binder kofaktorn S-adenosylmetionin i kombination med magnesium vilket tyder på att enzymet tillhör gruppen metyltransferaser. Med den nyvunna kunskapen om enzymets utseende kunde Linda Öster vidare föreslå en modell av hur substratet skulle kunna binda till cmcI. Sammantaget ger resultaten en väsentligt ökad kunskap om cefamycin-biosyntesen och gör det möjligt att utesluta flertalet tidigare teorier om enzymets funktion.
Fil Mag Linda Öster, inst. för molekylärbiologi, SLU, försvarar fredagen den 11 februari kl. 13.00 sin doktorsavhandling Structure-Function Studies of Betalactam Biosynthetic Enzymes. Disputationen äger rum sal B42, BMC, Uppsala. Fakultetsopponent är professor Christopher J. Schofield, Oxford Centre for Molecular Sciences and the Dyson Perrins Laboratory, Oxford, England.
Kontaktinformation
Mer information: Linda Öster, 018-471 49 87
E-post: oster@xray.bmc.uu.se
