26 maj 2021

Fett runt hjärtat utsöndrar farliga ämnen

Vid fetma utsöndrar fettet runt hjärtat skadliga ceramider, som kraftigt ökar risken att dö i hjärtsjukdom. Men viktminskningsbehandling kan förhindra upplagring av det farliga fettet, visar en studie från Karolinska institutet.

Forskare vid Karolinska Institutet, University of Oxford och Københavns Universitet visar att förhöjda halter av fetter kallade ceramider i blodet, kan kopplas till en tiofaldigt ökad risk att dö i hjärtkärlsjukdom. Samma studie visar att behandling med läkemedlet liraglutid kunde hålla ceramidhalterna i schack, jämfört med placebo.

Resultaten har publicerats i tidskriften Journal of the American College of Cardiology.

Ungefär 16 procent av den svenska befolkningen lider av fetma, vilket innebär ett BMI över 30. Fetma är en av de största riskfaktorerna för död i hjärtkärlsjukdomar som hjärtinfarkt och stroke. Beräkningar från Världshälsoorganisationen, WHO, kopplar dessa sjukdomar till inte mindre än 17 miljoner dödsfall årligen.

– Att förstå varför fetma är kopplat till hjärtkärlsjukdomar är viktigt och kan öppna för utvecklingen av ny slags behandling, säger Craig Wheelock, docent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet.

Fett runt hjärtat utsöndrar skadliga ceramider

Fettvävnad har traditionellt setts som ren energilagring, men har på senare år visats vara ett ”biokemiskt laboratorium” som bildar signalmolekyler vilka påverkar bland annat blodkärl. Att förstå hur fettcellerna tillverkar och släpper ut dessa molekyler öppnar för möjligheter att även programmera om dem, med målet att förhindra framtida hjärtkärlsjukdom.

Med hjälp av en metodik för masspektrometri kallad metabolomik, som har utvecklats i Wheelock-laboratoriet, kunde forskarna mäta nivåer av olika metaboliter (nedbrytningsprodukter i kroppen) som utsöndras från två slags mänsklig fettvävnad.

Fett som sitter runt hjärtat hos individer med fetma utsöndrade andra ämnen än vanligt underhudsfett. Hjärtfettvävnaden utsöndrade mycket av en typ av fetter som kallas ceramider, vilka hör till fett-familjen sfingolipider. Särskilt mycket bildades det av en variant kallad C16:0-ceramid. Denna är baserat på så kallad palmitinsyra, ett mättat fett som är uppbyggt av 16 kolatomer. Ceramider bygger upp cellmembranet hos kroppens celler och är även viktiga signalämnen.

Initierade oxidativ stress

Forskarna kunde också visa att ceramider som utsöndrats från fettvävnad skadade mänskliga blodkärl genom att initiera så kallad oxidativ stress, något som i förlängningen kan leda till infarkt och stroke.

– Dessa resultat betonar att fett inte bara är vävnad för att lagra energi, utan även en källa till viktiga bioaktiva molekyler som kan utöva kraftfulla immunmodulerande funktioner. Det innebär att vilket slags fett det är har betydelse, säger Craig Wheelock.

Tiofaldigt ökad risk att dö

För att förstå betydelsen av ceramidernas hjärt-kärlpåverkan studerade forskarna 633 patienter med åderförkalkning, som följdes under drygt fem år. Det visade sig att förhöjda halter av såväl C16:0-ceramid som dess glykosylerade variant, kunde kopplas till en tiofaldigt ökad risk för död i hjärtkärlsjukdom. Detta gällde oavsett alla andra riskfaktorer, som ålder eller vikt. Resultatet var i linje med tidigare studier från andra forskargrupper.

– Resultaten tyder på att det kan vara en poäng att införliva mätning av olika slags sfingolipider, både originalform och glykosylerade varianter, för att få fram bättre mått på risken för död vid hjärtkärlsjukdom, säger medförfattaren Antonio Checa, forskare vid Karolinska Institutet som utvecklat sfingolipiderplatformen och utförde ceramidanalyserna.

Läkemedel höll ceramidhalterna i schack

Resultaten gav också forskarna anledning att undersöka om höga halter av ceramider i blodet kan sänkas på ett effektivt vis. I studiens sista del fick 32 personer äta en lågkaloridiet under åtta veckor, varefter hälften fick en verkningslös behandling, placebo, och de resterande 16 tog läkemedlet liraglutid, en så kallad GLP 1-analog som i dag är godkänd för behandling av fetma och typ 2-diabetes.

Alla fortsatte med lågkalorikost i ytterligare 44 veckor. Ett år efter att studien inleddes hade halterna av ceramider i blodet tydligt ökat i kontrollgruppen, medan de låg stabilt i den läkemedelsbehandlade gruppen.

– De viktigaste fynden är att vi ger ytterligare bevis för att det går att koppla ökad risk att avlida i hjärtkärlsjukdom till förhöjda halter av ceramider i blodet, men framför allt att vi också visar att detta kan gå att behandla med ett befintligt läkemedel, säger Craig Wheelock.

– Vi avslöjar för första gången ceramidernas roll som budbärare som åstadkommer den skadliga effekten på kärl vid fetma. Det ger unika möjligheter till både bättre diagnostik och behandling vid hjärtkärlsjukdom, säger han.