Tema

Upptäckt som kan rädda liv vid nervgasförgiftning

Forskarna ville utveckla behandlingen av nervgasförgiftning. Under processen lyckades de lösa ett 50-årigt mysterium, som i förlängningen kan leda till behandling av neurologiska tillstånd och blodtrycksstörningar.

– Vårt arbete löser en gåta som gäckat forskare i över 50 år, säger Daniel Wiktelius, kemist vid Totalförsvarets Forskningsinstitut, FOI och en av forskarna bakom en studie om ämnen som sänker aktiviteten i en kritisk del av det kolinerga nervsystemet.

Det livsviktiga kolinerga nervsystemet finns i alla människor och djur. Störningar i systemet uppstår hos de som förgiftas av nervgaser, men är också kopplat till sjukdomar som Alzheimers och schizofreni. Förenklat är det kolinerga systemets funktion att transportera signaler mellan hjärnan och olika delar av kroppen, som exempelvis muskler. För att musklerna ska kunna slappna av måste signalen också kunna avbrytas. Nervgaser förstör denna livsviktiga funktion.

Bilden visar den tredimensionella strukturen av ChAT och den hämmare som bildas genom en reaktion mellan en arylvinylpyridin och koenzym A. Den bildande hämmaren sänker ChATs aktivitet, något som forskarna hoppas kan leda till nya sätt att dämpa ett överaktiverat nervsystem. Bild: FOI.

Traditionellt använda läkemedel mot nervgasförgiftning fungerar genom att antingen återställa nervsystemets förmåga att avbryta signaleringen eller genom att dämpa konsekvenserna av den överdrivna signaleringen.

Forskarna har nu istället fokuserat på ämnen och mekanismer som stryper signaleringen vid källan, enzymet kolin acetyltransferas, förkortat ChAT. Genom sitt arbete hoppas de utveckla läkemedel som tillfälligt kan blockera ChAT och därmed reducera nervsignaleringen hos patienter som förgiftats av nervgaser.

Kolinerga nervsystemet

Kolin acetyltransferas, förkortat ChAT, är ett enzym som finns i det kolinerga nervsystemet. Dess primära uppgift är att syntetisera en viktig signalsubstans – acetylkolin (ACh) – som spelar en viktig roll för såväl musklernas rörelse som de kognitiva funktionerna och minnet. Sjukdomar som Alzheimers och schizofreni kan kopplas till störningar i det kolinerga nervsystemet. Dessutom påverkar nervgaser det kolinerga nervsystemet med livshotande kramper som följd.

Tillverkar sin egen hämmare

I artikeln beskriver forskarlaget hur ChAT tillverkar sin egen hämmare från det kroppsegna ämnet koenzym A och en grupp kemikalier som kallas arylvinylpyridiner.

– Redan på 60-talet upptäcktes att arylvinylpyridinier påverkar ChAT, men eftersom vi inte förstått mekanismen, har vi inte heller lyckats vidareutveckla dessa till läkemedel, säger Anders Allgardsson, forskare vid FOI.

– På sikt kan vår upptäckt ge nya läkemedel. För den som blivit förgiftad av nervgas kan det vara skillnaden mellan liv och död.

Norman Hoster, doktorand vid Företagsforskarskolan vid Umeå universitet, kommenterar betydelsen av samarbete.

AVP och ChAT har gäckat i decennier

–Jag tror att samarbetet mellan Umeå universitet och FOI är nyckeln till att vi har lyckats lösa den komplicerade frågeställningen. Det är ett lysande exempel på när ett plus ett blir tre.

Den upptäckta mekanismen är mycket ovanlig, kanske är det första gången den beskrivs i forskningslitteraturen.

– Arylvinylpyridinier och ChAT har fascinerat skickliga forskare under årtionden, men det är först nu som någon kan förklara hur de egentligen fungerar, säger Fredrik Ekström, forskningschef vid FOI och den som har lett arbetet med den publicerade studien. Han beskriver hur upptäckten har lagt grunden för utvecklingen av nya verktyg för att studera nervsystemet:

– Vi har visat att hämmaren bildas genom en reaktion mellan det kroppsegna ämnet koenzym A och en arylvinylpyridin och att den här reaktionen äger rum inuti ChAT. Nu hoppas vi kunna utveckla vår forskning bortom arylvinylpyridiner och studera andra typer av hämmare.

Reaktionen sker i själva enzymet

Nästan fem år efter att de inledde sin forskning om ChAT, har forskarteamet löst en gåta som gäckat forskare i årtionden genom att slå fast mekanismen bakom hur en hämmare kan binda med ChAT, och att denna process faktiskt är en kemisk reaktion som äger rum i själva enzymet.

– Den gamla datan var bristfällig eftersom den mätte fel sak. Forskarna trodde att det var själva molekylen som var hämmaren. De visste inte att det var en kemisk reaktion som höll på att ske, förklarar Daniel Wiktelius.

– Vi har nu levererat ritningarna som visar hur och var hämmaren binder till ChAT.

Exakt hur dessa ritningar kan användas återstår att se. Mer forskning kommer att behövas innan det blir möjligt att utveckla mer effektiva medicinska motåtgärder mot nervgasförgiftning.

– Det skulle vara fantastiskt om vårt arbete i slutänden kan bidra till nya läkemedel som kan bota eller lindra sjukdomar i nervsystemet, säger Fredrik Ekström.

Läs mer på FOI:s webbplats

Vetenskaplig artikel:

In situ assembly of choline acetyltransferase ligands by a hydrothiolation reaction reveals key determinants for inhibitor design Angewandte Chemie International Edition

Kontakt:

Daniel Wiktelius, forskare vid FOI, daniel.wiktelius@foi.se
Fredrik Ekström, forskare vid FOI, fredrik.ekstrom@foi.se
Norman Hoster, Doktorand vid Kemiska institutionen, Umeå Universitet, norman.hoster@umu.se

Vi finns där du är @forskningsnyhet

Upptäckt som kan rädda liv vid nervgasförgiftning

 lästid ~ 4 min