Tema

Proteinstudier kan ge sätt att störa sjukdomsalstrande bakterier

Upptäckten av nya funktioner hos ett virulensprotein, viktigt för den sjukdomsframkallande förmågan hos bakterien Yersinia pseudotuberculosis, kan bana väg för nya sätt att störa bakteriers sjukdomsalstrande förmåga.

I sin doktorsavhandling visar Ho Ngoc Hoang Oanh att proteinet utöver sin regulatoriska roll sönderdelas i två komponenter och binder till det bakteriella innermembranet.

Som många andra patogener använder Yersiniapseudotuberculosis sig av det evolutionärt bevarade så kallade ”Type III secretion system, T3SS” för att injicera toxiner och så kallade effektorproteiner (dessa kan liknas vid toxiner) från bakterien in i värdceller.

Bakterien injicerar toxiner till värdcellen
Transporten av dessa proteiner över cellmembranen sker med en nålliknande organell som kallas för injectisomen. En specifik proteinfamilj kallad YscU/FlhB är central för ändamålet – att bygga upp injectisomen och förflytta effektorproteiner.

In sin avhandling har Ho Ngoc Hoang Oanh fokuserat på bakterien Yersinia pseudotuberculosis som modellsystem för att i detalj förstå hur proteinet YscU utför sin regulatoriska roll.Y. pseudotuberculosis orsakar en mild infektion i mag/tarm-kanalen som vanligtvis är självläkande. Detta står i stark kontrast till dess släkting Yersinia Pestis som orsakade digerdöden.

Klyver sig själv i två delar via autoproteolys
Arbetet har varit multidisciplinärt och har innefattat molekylära studier med framför allt kärnmagnetisk resonansspektroskopi, NMR, men även funktionella studier med bakterier och humana värdceller.

YscU består av två domäner, en domän som korsar det bakteriella innermembranet och en löslig domän som finns i bakteriens cytoplasma. Det är sedan tidigare känt att proteinet YscUC genomgår så kallad autoproteolys och klyver sig själv i två delar.

Ho Ngoc Hoang Oanh har experimentella data som visar funktionen hos denna autoproteolys. Klyvningen resulterar i att YscUC-fragmentet på utkanten av proteinet transporteras ut genom injectisomen. Detta förlopp är starkt kopplat till transporten av effektorproteiner in i värdceller.

Förhindrar sönderdelning och blockerar transporten till en del
Vidare kunde Ho Ngoc Hoang Oanh med NMR-metoder visa att den länkande sekvens som finns mellan proteinets transmembrana domän och YscUC interagerar med det bakteriella innermembranet. Denna upptäckt gör att vi nu vet mer exakt hur hela YscU-proteinet är lokaliserat inuti bakterien. Vidare fann Ho Ngoc Hoang Oanh att YscU binder till proteinet YscP och bildar ett komplex som är centralt för det patogena förloppet.

– Sammantaget gör upptäckterna att vi kan lägga fram en modell för hur effektorproteinernas transport från bakterien till värdceller tajmas och regleras, säger Ho Ngoc Hoang Oanh.

Det faktum att YscU sönderdelas i två komponenter under infektionsförloppet öppnar en ny dörr för att störa den bakteriella infektionen med små organiska molekyler. I en inledande studie har Ho Ngoc Hoang Oanh identifierat en handfull små molekyler som förhindrar sönderdelningen av YscU och som samtidigt blockerar transporten av effektorproteiner till en viss del.

Kontakt:
Ho Ngoc Hoang Oanh, Kemiska institutionen Telefon: 073-784 40 24
E-post: ho.ngoc.hoang.oanh@umu.se, hongochoangoanh@gmail.com

Avhandlingen: Fredagen den 10 februari försvarar Ho Ngoc Hoang Oanh, Kemiska institutionen vid Umeå universitet, sin avhandling med titeln: Reglering av det multifunktionella proteinet YscU i sammansättningen av Yersinias typ III-sekretionssystem. Engelsk titel: Regulation of the multi-functional protein YscU in assembly of the Yersinia type III secretion injectisome.

Disputationen äger rum kl 10.00 i Stora Hörsalen, KB3B1, KBC huset. Fakultetsopponent är professor Maria Sunnerhagen, Institutionen för fysik, kemi och biologi (IFM) / Kemi (KEMI), Linköpings universitet, Sverige. Huvudhandledare är universitetslektor Magnus Wolf-Watz.

Proteinstudier kan ge sätt att störa sjukdomsalstrande bakterier

 lästid ~ 2 min