Nyupptäckt mekanism kan förklara Beckwith-Wiedemanns syndrom

Däggdjur har i sina celler två kopior av varje kromosom, en som ärvts från mamman och en som ärvts från pappan. Generna på kromosomerna kan vara aktiva eller inaktiva. Om en gen är aktiv på den kromosom som kommer från mamman, så är motsvarande gen oftast aktiv också på kromosomen från pappan. Men i vissa områden i kromosomerna är aktiviteten avstängd på den ena kromosomen men inte på den andra.

Generna som ligger i ett sådant område kan inte aktiveras på vanligt sätt utan är helt nedtystade. Den aktuella studien visar för första gången hur den här nedtystningen av flera gener i ett område på kromosomen går till.

Forskargruppen, som leds av Chandrasekhar Kanduri vid Uppsala universitet, har studerat ett område med nedtystade gener på kromosom 7 hos mus. Motsvarande område med nedtystade gener finns på människans kromosom 11. När en del av DNA:t i det här området läses av bildas en lång RNA-molekyl, Kcnq1ot1-RNA, som inte ger upphov till något protein.

Istället medverkar den i nedtystningen av åtta till tio gener i ett mycket större område på kromosomen. Baserat på sina resultat har forskarna föreslagit en modell för hur detta går till. Kcnq1ot1-RNAt binder till DNA:t i området och drar till sig speciella enzymer som modifierar de proteiner som binder till DNA:t.

Modifieringen gör att DNA:t inte kan läsas av och generna kan därför inte aktiveras. Dessutom medverkar Kcnq1ot1-RNA:t till att det nedtystade området av kromosomen placeras i en speciell del av cellkärnan. Där skyddas det under celldelningen så att generna förblir nedtystade även i dottercellerna.

– Det här är första gången någon har visat hur en lång RNA-molekyl kan tysta ner flera gener i ett stort område på en kromosom, säger Chandrasekhar Kanduri. Den vanliga uppfattningen är att det bara är en gen i samma område som där den långa RNA-molekylen läses av ifrån, som kan tystas ner.

Mekanismen har betydelse för att förstå hur den genetiska sjukdomen Beckwith-Wiedemanns syndrom uppkommer. Vid detta tillstånd fungerar inte nedtystningen av området på kromosom 11 som det ska och båda kopiorna av generna i området blir inaktiva, istället för bara den ena.

Det gör att det bildas för lite protein från generna, vilket leder till de tillväxtförändringar som är karakteristiska för personer med Beckwith-Wiedemanns syndrom: ökad organtillväxt under fostertiden och ökad risk för tidig tumörutveckling i de tillväxtstörda organen.

Kontaktinformation
För mer information, kontakta Chandrasekhar Kanduri, tel: 018-471 48 21, 073-960 04 50, kanduri.chandrasekhar@genpat.uu.se