Dödlig mutation gjorde tuberkulosbakterie resistent mot antibiotika

Det är ett stort problem att många tuberkulosbakterier har utvecklat resistens mot antibiotika. Tuberkulos (TB) dödar minst 1,5 miljoner människor per år. En normal behandling kräver fyra olika antibiotika som tas under flera månader. Om ett av läkemedlen inte fungerar finns det en stor risk för att hela behandlingen misslyckas.

För en framgångsrik behandling är det viktigt att snabbt avgöra vilka antibiotika som TB-bakterierna är mottagliga för. Denna diagnos brukade ta flera veckor, eftersom TB-bakterier växer mycket långsamt. Men numera är det möjligt att inom några dagar sekvensera bakterie-DNA och förutsäga vilka antibiotika det kommer att vara mottagligt för.

Mutation som borde ha dödat bakterien

Nyligen upptäckte forskare vid Uppsala universitet att många kliniska TB-bakterier innehåller ”läsramsmutationer” i en gen som skapar ett viktigt protein, RpoB. Detta protein är målet för ett mycket viktigt TB-antibiotikum, rifampicin. Denna typ av mutation borde ha dödat bakterierna, men de var fortfarande vid liv när de inhämtades från TB-patienter som fick antibiotikabehandling.

Diarmaid Hughes grupp vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet bestämde sig för att isolera en liknande mutant i E. coli, en bakterieart som är mindre farlig och lättare att arbeta med experimentellt. Deras mål var att upptäcka hur en bakterie kan överleva med en ”frameshift-mutation”.

Listade ut hur bakterien höll sig vid liv

Tre forskare, Douglas L. Huseby, Gerrit Brandis och Lisa Praski Alzrigat, lyckades isolera en ’frameshift-mutation’ i RpoB och kunde genom experiment lista ut hur bakterierna kunde hålla sig vid liv.

De fann att mutationen skapade en speciell sekvens av sällsynta ”hala” kodoner i RpoB-genen, och när ribosomen (maskinen som tillverkar protein genom att läsa den genetiska koden) nådde dit gled den ofta på den sekvensen. Detta halkande vid läsning av den genetiska koden undertryckte effekten av den ”dödliga läsramsmutationen” och tillät bakterierna att överleva. Men det var inte allt. På grund av ”undertryckningen” muterades RpoB-proteinet och detta fick bakterierna att bli mycket resistenta mot antibiotikat rifampicin.

Dödliga mutationer inte alltid dödliga

Det finns viktiga lärdomar att hämta från detta arbete. Den ena är att uppenbart dödliga mutationer inte alltid är dödliga eftersom bakterierna kanske kan ”undertrycka” mutationen och hålla sig vid liv. I detta fall orsakar mutationen också resistens mot ett viktigt antibiotikum mot TB.

En annan, kanske viktigare lärdom, är att en diagnos som bygger på att läsa en DNA-sekvens bara är så bra som vår förmåga att korrekt tolka betydelsen av sekvensen. Dessa typer av ”dödliga” mutationer som inte borde vara möjliga är i själva verket förvånansvärt vanliga i kliniska bakterieisolat, inte bara gällande TB men också för andra infektioner, vilket antyder att många av dem också kan undertryckas.

Lärdomen är att vi måste bli mycket bättre på att tolka innebörden av DNA-sekvensinformation så att vi kan se till att patienter kan få rätt diagnos och lämplig antibiotikabehandling.

Vetenskaplig artikel:

Antibiotic resistance by high-level intrinsic suppression of a frameshift mutation in an essential gene, PNAS

Kontakt:

Diarmaid Hughes, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, diarmaid.hughes@imbim.uu.se