Tema

Ny skelettsjukdom hittad

Forskare vid Karolinska Institutet har hittat en ny och sällsynt skelettsjukdom. Små RNA-molekyler spelar en roll som aldrig tidigare har observerats i en ärftlig sjukdom hos människor. Upptäckten kan också bidra till förklaring av andra sällsynta diagnoser.

Den nu identifierade skelettsjukdomen observerades först hos en förälder och ett barn i en svensk familj.

– De kom till min mottagning. De hade fått en annan diagnos, men den stämde inte med vad vi såg på skelettröntgen. Jag blev övertygat om att det här var en ny diagnos som inte hade beskrivits tidigare, säger Giedre Grigelioniene, biträdande överläkare och docent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet.

RNA-molekyl som reglerar andra gener

Därifrån började ett långt och mödosamt arbete för att undersöka fyndet vidare. Tillsammans med Fulya Taylan, forskarassistent vid samma institution, upptäckte Giedre Grigelioniene att sjukdomen orsakas av en mutation i en gen som kallas MIR140. Genen ger inte upphov till ett protein, utan till ett så kallat mikro-RNA (miR-140), vilket är en liten RNA-molekyl som reglerar andra gener.

I samarbete med Tatsuya Kobayashi vid Massachusetts General Hospital och Harvard universitet i Boston, USA, tog forskarna fram en musmodell av sjukdomen. De använde den så kallade ”gensaxen”, tekniken CRISPR-Cas9, för att skapa möss som bär på den identifierade mutationen. Forskarna kunde då se att mössens skelett hade samma avvikelser som de tre patienter som studien omfattar.

Förändrad tillväxt i skelettet

Forskarna visar också att den identifierade mutationen leder till ett onormalt uttryck av flera gener som är viktiga i benens tillväxtplatta och i de långa rörbenens ändar. Vissa gener som normalt tystas av miR-140 uttrycks, medan andra gener nedregleras.

Studierna gjordes i samarbete med Hiroshi Suzuki, forskare vid Massachusetts Institute of Technology i en grupp ledd av Phillip Sharp, professor och Nobelpristagare i medicin.

– Hos patienterna leder det till en förändrad tillväxt av skelettet, deformerade leder och försenad mognad av broskceller. De är korta, har små händer och fötter och ledvärk, säger Giedre Grigelioniene.

Den identifierade mutationen gör att en normal funktion hos mikro-RNAt förloras och en ny funktion uppstår. Mekanismen kallas neomorf och har inte tidigare beskrivits vid en medfödd genetisk sjukdom hos människor i en gen som kodar för mikro-RNA. I slutet av förra året beskrevs en liknande mekanism i cancerceller i en studie i Nature Genetics, publicerad av forskare som även deltar i denna studie.

Resultaten som nu publiceras är viktiga både för patienter som har sjukdomen och för att öka kunskapen om hur små regulatoriska RNA-molekyler är involverade i utvecklingen av medfödda sjukdomar, konstaterar Giedre Grigelioniene.

– Nu kan vi undersöka om icke-kodande DNA med den här typen av mekanism har betydelse för fler sällsynta sjukdomar. För patienter som redan har den här sjukdomen innebär resultaten att de kan välja att använda fosterdiagnostik för att inte föra sjukdomen vidare till sina barn, säger hon.

Studien:
Gain-of-function mutation of microRNA-140 in human skeletal dysplasia. Giedre Grigelioniene, Hiroshi I. Suzuki, Fulya Taylan, Fatemeh Mirzamohammadi, Zvi U. Borochowitz, Ugur M. Ayturk, Shay Tzur, Eva Horemuzova, Anna Lindstrand, Mary Ann Weis, Gintautas Grigelionis, Anna Hammarsjö, Elin Marsk, Ann Nordgren, Magnus Nordenskjöld, David R. Eyre, Matthew L. Warman, Gen Nishimura, Phillip A. Sharp, och Tatsuya Kobayashi, Nature Medicine

Kontakt:
Giedre Grigelioniene, biträdande överläkare, docent, Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, Giedre.Grigelioniene@ki.se

Vi finns där du är @forskningsnyhet

Ny skelettsjukdom hittad

 lästid ~ 2 min