Tema

Orsak funnen till extrem mängd mutationer i tumörer

Forskare vid Umeå universitet och Uppsala universitet har för första gången lyckats ge en förklaring till varför en mutation som orsakar en förändring i det protein som bygger halva vår arvsmassa, leder till extremt stora mängder mutationer hos tumörer.

– Förändringen i den här genen, som kodar för DNA-polymeras epsilon, ger en hävstångseffekt som skapar exceptionellt mycket mutationer hos tumörer. Nu kan vi förklara varför det sker, säger Erik Johansson, professor i medicinsk biokemi vid Umeå universitet

Arvsmassan som vi bär med oss genom livet är uppbyggd av två DNA-strängar. Proteinet DNA-polymeras epsilon bygger i första hand den ena DNA-strängen, vilket forskare vid Umeå universitet i samarbete med amerikanska forskare tidigare visat. Därför vet man att DNA polymeras epsilon bygger ungefär hälften av cellers arvsmassa, ett bygge som i normala fall sker med mycket hög noggrannhet för att undvika mutationer som påverkar cellens funktioner. Men ibland uppstår mutationer som skapar en händelsekedja där fler mutationer ackumuleras i cellen.

När DNA (cyan/blå) ska binda till proteinet (gult) krockar det med den utbytta aminosyran (rosa) i det förändrade DNA polymeras epsilon funnet i tumörer. Det gör att DNA polymeras epsilon med den utbytta aminosyran inte kan korrigera misstag under kopieringen av DNA. Det leder till stora mängder mutationer. Foto Vimal Parkash

Man har nyligen funnit en rad sådana mutationer hos DNA-polymeras epsilon och dessa mutationer kan kopplas till tjocktarmscancer och livmodercancer. Man vet därmed att den vanligast förekommande mutationen i genen som kodar för DNA polymeras epsilon ger tumörer med extremt stora mängder mutationer. Det positiva i sammanhanget är att just dessa tumörer svarar väl på immunterapibehandling. Fram till nu har man dock saknat kunskap om den bakomliggande mekanismen som förklarar varför det förändrade DNA-polymeras epsilon ger så mycket mutationer i tumörer.

Det forskarna i Umeå och Uppsala nu har gjort är att man har löst strukturen av DNA-polymeras epsilon med den förändring som man hittar i tumörer, och med hjälp av strukturen och simuleringar av proteinets rörelser, kan man förstå hur förändringen i DNA-polymeras epsilon leder till de extremt höga nivåerna av mutationer i dessa tumörer.

– Detta är grundforskning som vi hoppas på sikt kan bidra till förbättrade behandlingsmetoder, säger Erik Johansson.

Kontakt:
Erik Johansson, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå Universitet, erik.tm.johansson@umu.se

Artikeln:
Structural consequence of the most frequently recurring cancer-associated substitution in DNA polymerase epsilon.Nature Communications

Läs också

Vi finns där du är @forskningsnyhet

Orsak funnen till extrem mängd mutationer i tumörer

 lästid ~ 2 min