ALS – felaktig proteinveckning med ödesdigra konsekvenser
Mikroskopiska studier av centrala nervsystemet vid ALS visar att enzymet superoxiddismutas (SOD1) är felaktigt veckat och bildar klumpar i nervcellernas kroppar och cellkärnor. Detta kan ha generell betydelse vid både ärftlig och icke-ärftlig ALS, skriver Karin Forsberg i den avhandling hon försvarar vid Umeå universitet den 14 oktober.
ALS (Amyotrofisk lateralskleros) är en svår sjukdom i centrala nervsystemet som drabbar människor i yrkesaktiv ålder. Hos de angripna dör de nervceller i hjärnan och ryggmärgen som styr kroppens muskler. Det leder till en muskelförtvining som breder ut sig och obönhörligen leder till döden.
Orsakerna till ALS är fortfarande okända och många faktorer, både ärftliga och icke-ärftliga, bidrar till sjukdomens utveckling. En viktig roll har enzymet superoxiddismutas-1 (SOD1), vars huvuduppgift är att skydda kroppens alla celler mot skadliga syreradikaler. Av hittills okänd anledning blir det här enzymet felaktigt veckat i de motoriska nervcellerna vid ALS. När enzymets normala struktur förändras av felveckningen får det en giftverkan som dödar nervcellerna. En felveckning av SOD1 på grund av genetiska förändringar var den först påvisade orsaken till ärftlig ALS.
I avhandlingen studeras felveckat SOD1 hos patienter med icke ärftlig ALS i mikroskop och jämförs med en ärftlig form av sjukdomen där genen för SOD1 är muterad. I samtliga fall, både ärftliga och icke-ärftliga, finns felveckat SOD1 som klumpar ihop sig till små proteinklumpar (aggregat), så kallade inklusioner, i de motoriska nervcellerna. Med biokemiska metoder och högupplösande konfokalmikroskopi granskas i avhandlingen dessa SOD1-inklusioner på cell- och molekylnivå. Studierna visar att dessa inklusioner är det mest typiska, alltid förekommande fyndet vid ALS och att de finns i de motoriska nervcellernas cellkroppar, de långa nervtrådarna och cellkärnorna. Även omkringliggande celler i den nervstödjande vävnaden – astrocyter, oligodendrocyter och mikroglia – är drabbade av anhopningar av felveckat SOD1 inne i cellkärnorna.
Resultaten kunde bekräftas i en djurmodell med transgena möss som uttrycker stor mängd normalt SOD1 av den typ som finns hos människa. Dessa möss utvecklade ALS där inklusioner av felveckat SOD1 fanns i hjärna och ryggmärg, på samma sätt som i sjukdomen hos människa. Vidare visas i avhandlingen att ALS och frontallobsdemens uppvisar liknande förändringar i hjärnan på cellnivå och därför kan vara två olika yttringar för samma sjukdomsprocess. Behandling som angriper felveckat SOD1 skulle kunna vara ett sätt att i framtiden bromsa/stoppa sjukdomens utbredning och gynna patienter med alla former av ALS.
Karin Forsberg, som är uppvuxen i Umeå, började forska under sin läkarutbildning vid Umeå universitet och fortsatte efter läkarexamen som doktorand vid Institutionen för medicinsk biovetenskap, enheten för patologi.
För mer information, kontakta gärna Karin Forsberg på
Telefon: 070-2131904
e-post: karin.forsberg@medbio.umu.se
Fredagen den 14 oktober försvarar Karin Forsberg, Institutionen för medicinsk biovetenskap, Umeå universitet, sin avhandling med titeln Misfolded Superoxide Dismutase-1 in Sporadic and Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis (Svensk titel: Felveckat superoxiddismutas-1 i sporadisk och familjär amyotrofisk lateralskleros).
Disputationen äger rum kl 09.00 i sal Betula, by. 6M, NUS.
Fakultetsopponent är professor Irina Alafuzoff, Uppsala Universitet.
Läs hela eller delar av avhandlingen här.