Nya insikter i hur byggstenarna till vår arvsmassa tillverkas
Proteinet IxrI är en tidigare okänd regulator av ribonukleotidreduktas (RNR), ett enzym som är centralt för tillverkning av DNA i våra celler. Det visar Olga Tsaponina i den avhandling hon försvarar vid Umeå universitet den 19 augusti.
Alla levande organismer är programmerade att reproducera sig och föra den genetiska informationen som är samlad i vår arvsmassa (DNA) vidare till sin avkomma. Det är av yttersta vikt att detta sker utan att fel uppstår i DNA. Informationen måste kopieras exakt och med stor noggrannhet överföras till nästa generation.
RNR är ett unikt enzym som tillverkar de fyra olika byggstenarna i DNA, dNTP-molekylerna (dNTP = deoxy(ribo)NukleotidTriPhosphate, som behövs vid tillverkning av DNA.
RNR medverkar både i att upprätthålla rätt koncentration av var och en av dNTP-molekylerna och i regleringen av den inbördes balansen dem emellan. Rätt koncentration av dNTP måste regleras noga eftersom för lite dNTP kan hämma många processer i cellen och leda till en ökad mängd fel i DNA. Därför regleras RNR-aktiviteten på många nivåer, inklusive allosteriskt och transkriptionellt samt genom inhibering på proteinnivå.
Olga Tsaponina demonstrerar med sin forskning en tidigare okänd transkriptionell reglering av RNR och hur bristfällig dNTP-syntes leder till fel i DNA. I vanlig bakjäst, Saccharomyces cerevisiae, kodar fyra gener för RNR:s beståndsdelar – RNR1, RNR2, RNR3 och RNR4. Transkription av RNR2, RNR3 och RNR4, men inte RNR1, regleras via signaleringsvägen Mec1-Rad53-Dun1. Olga Tsaponinas resultat visar att Ixr1, ett protein som känner igen korslänkar mellan DNA:s två strängar, är nödvändigt för korrekt transkribering av RNR1 och underhåll av dNTP-koncetrationen, både under ostörd cellcykel och efter DNA-skada. Därmed är en tidigare okänd regulator av RNR1-transkription identifierad.
Vidare visar Olga Tsaponina med medarbetare att låga dNTP-nivåer, som följd av att proteinet Mec1 är muterat, påverkar den genetiska informationens stabilitet negativt. Vid sänkning av dNTP-nivåerna ytterligare ökade instabiliteten. Om man däremot på konstgjord väg höjde dNTP-nivåerna igen återgick stabiliteten till det normala. Slutsatsen är att Ixr1 är en tidigare okänd regulator av RNR-aktiviteten och dNTP-koncentrationen har stor betydelse för genomets stabilitet.
Läs hela eller delar av avhandlingen
Mer om forskningsprojektet kan läsas i Umeå universitets forskningsdatabas
Läs mer om RNR , dNTP-molekylerna & Saccharomyces cerevisiae
Mer information, kontakta gärna Olga Tsaponina (engelskspråkig) på telefon 090-786 59 37 e-post olga.tsaponina@medchem.umu.se
Fredag 19 augusti försvarar Olga Tsaponina, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet sin avhandling med titeln Regulation of ribonucleotide reductase and the role of dNTP pools in genomic stability in yeast Saccharomyces cerevisiae
Svensk titel: Reglering av ribonukleotidreduktas och dNTP poolers roll i genomstabilitet i jästsvampen Saccharomyces cerevisiae
Disputation klockan 10.00 i Sal KB3A9, KBC-huset.
Fakultetsopponent är professor Ola Hammarsten, Sahgrenska akademin, Göteborgs universitet.
