Gener kan styra varandra på distans i arvsmassan

Hela arvsmassan hos människan är packad i 46 kromosomer uppdelade på 23 par. Sedan cellkärnan först beskrevs har dess struktur och dess betydelse för hur arvsanlagen regleras varit föremål för spekulationer. Enligt Rolf Ohlsson överträffar verkligheten ändå fantasin. Deras forskning på musstamceller visar nämligen att små sekvenser inom en kromosom i musens arvsmassa interagerar med alla andra kromosomer – och dessutom att dessa interaktioner kan omprogrammeras så att arvsanlag på andra kromosomer kan aktiveras eller inaktiveras. I de tre artiklarna diskuteras därför helt nya principer för hur genuttryck regleras

– Dessa upptäckter kan innebära att relationen mellan cellkärnans arkitektur och arvsmassans funktion omvärderas helt, säger Rolf Ohlsson, professor vid institutionen för fysiologi och utvecklingsbiologi och huvudansvarig för studierna.

– Det var oväntat att en pytteliten sekvens kan reglera interaktioner med alla kromosomer, eftersom dessa är utspridda över hela cellkärnan i olika områden. Tidigare har man trott att det inte funnits några interaktioner mellan kromosomerna, men våra data visar på motsatsen: att kromosomerna kan vara mycket rörliga i de flesta celler och ofta “går över gränsen”. Att dessa interaktioner dessutom regleras epigenetiskt var grädden på moset.

Med termen epigenetik menas nedärvbara egenskaper som inte direkt involverar arvsmassans DNA-sekvens. Epigenetiska tillstånd styr normalt med stor precision när, var och hur arvsanlagen aktiveras eller inaktiveras. Systemet utgör därmed ett slags cellulärt minne som talar om för cellen varifrån den kommer och hur den ska svara på en viss omgivning under sin utveckling.

– Våra fynd är sannolikt toppen på ett isberg och kan komma att betyda att man måste förstå epigenetisk reglering av genuttryck i ett 3-dimensionellt sammanhang där många funktioner regleras kollektivt av kromosomala interaktioner.

Rubbade epigenetiska tillstånd är enligt Rolf Ohlsson gemensamt för många, om inte de flesta, sjukdomar hos människan. Insikten att arvsanlagen från en kromosom kan reglera funktionen hos ett anlag på en annan kromosom kom när deras egna data inte kunde förklaras utan detta perspektiv. De epigenetiska rubbningar som föreslagits ligga bakom i princip all cancer hos människan, kan nu förklaras med helt nya utgångspunkter.

– Eftersom vi också visar i våra arbeten att mönstret av kromosomala interaktioner kan omprogrammeras i stamceller, är det också möjligt att det kan rubbas hos människan och ge upphov till olika sjukdomar.

De nya rönen kan också ge nya perspektiv på hur fenomenet “genomisk prägling” utvecklats hos däggdjur; att ett hundratal arvsanlag är aktiva från bara den ena förälderns arvsmassa. Detta arrangemang har sannolikt varit avgörande för däggdjurens evolution och anses också vara den huvudsakliga anledningen till att jungfrufödsel (dvs att en pappa saknas) inte förekommer hos däggdjur. Och när möss med två mammor skapats har det krävts att den region i arvsmassan som Rolf Ohlssons forskargrupp fokuserat på tagits bort. Det är därför sannolikt att epigenetiskt reglerade interaktioner mellan kromosomer även styr fosterutvecklingen.

– Vårt nästa fokus är att studera om rubbade interaktioner mellan kromosomer är viktiga för sjukdomsprocesser hos människan, säger Rolf Ohlsson. Kanske kan våra data omsättas i nya metoder att förstå och diagnostisera människans sjukdomar, främst cancer.

Läs artiklarna:

http://www.nature.com/ng/journal/v38/n11/abs/ng1106-1229.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16815976&query_hl=1&itool=pubmed_docsum

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17033624&query_hl=4&itool=pubmed_docsum

Kontaktinformation
För mer information: Rolf Ohlsson, tel: 018-471 26 60, 070-425 02 31 eller via e-post: Rolf.Ohlsson@ebc.uu.se