Forskare har upptäckt en ny form av genetisk variation hos människan

Vi vet sedan tidigare att mänskliga gensekvenser skiljer sig åt mellan individer. Skillnaderna utgörs till stor del av punktvisa platser i arvsmassan där två olika sekvensalternativ är möjliga. Dessa platser kallas för “SNPs”, en förkortning av det engelska “Single Nucleotide Polymorphisms”. Ungefär 15 miljoner av de totalt 3 miljarder positionerna i den mänskliga arvsmassan varierar på ett sådant sätt.

De alternativ som bärs av en individ tros påverka vilka typer av vanliga sjukdomar personen kan drabbas av; till exempel Alzheimers sjukdom, diabetes, cancer eller hjärtproblem.

Den forskning som presenteras i Nature Genetics har avslöjat att många skenbara SNPs inte alls är SNPs, utan följden av en annan och tidigare okänd form av variation i arvsmassan som omfattar skillnader i åtskiljda, men långa och väldigt lika sträckor DNA, som kallas “duplikationer”.

Forskarna bakom upptäckten är: professor Anthony Brookes och David Fredman från Karolinska Institutet, en forskargrupp ledd av Johan Den Dunnen från Nederländerna och Evan Eichler från USA.

Det har varit känt en tid att vissa DNA-sekvenser i den mänskliga arvsmassan har kopierats under evolutionen, så att de nu återfinns på flera platser. Totalt sett utgör kopiorna 5-10 procent av arvsmassan och innehåller ovanligt många SNPs. Genom att utveckla nya kraftfulla teknologier (Dynamisk Allele-Specifik Hybridisering: DASH, och Multiplex Ligerings-beroende Prob-Amplifiering: MLPA) och koppla dessa till exotiska DNA-prover som innehåller förenklade versioner av den mänskliga arvsmassan, så har Karolinska Institutet med samarbetspartners gjort den överaskande observationen att antalet kopior, och innehållet i dessa, varierar kraftigt mellan olika personer.

Observationen är viktig eftersom den öppnar för helt nya möjligheter i försöken att förstå hur genetisk variation kan påverka vanliga sjukdomar.

– Snarare än att risken för att bli sjuk påverkas av små skillnader i en gen, kan den viktigaste faktorn vara hur många kopior en person har av genen, konstaterar professor Anthony J Brookes.

På en praktisk nivå uppstår problem, eftersom de flesta analysmetoder inte kan skilja variation spridd över flera kopior från variation i en enda kopia. Detta bekymmer utreds i detalj i den nya studien, där den nya termen “flerkopie-variation” eller “Multi-site variation” (MSV) presenterades för att beskriva genetisk variation som lätt kunde misstolkas som SNPs. Den nya datan visar klart att minst en tredjedel av skenbara SNPs i duplikationer egentligen är “flerkopie-variation” (MSV).

Sammanfattningsvis förebådar detta arbete om en ny dimension av mänsklig genetisk variation. Fynden uppmanar till utveckling av nya metoder för analys av MSV och SNP. Detta både för att unvika att SNP-studier vilseleds, och så att ordentliga undersökningar kan göras av variation i och mellan flera genkopior.

– Med detta framsteg, för vår förståelse av mänsklig genetisk variation, tar medicinsk forskning ett steg närmare kunskapen om vad som orsakar vanliga sjukdomar, och till effektiv förutsägelse, förebyggande och botande av dessa, säger Anthony J Brookes.

Publikation:
Complex SNP-Related Sequence Variation within Segmental Genome Duplications David Fredman, Stefan J White, Susanna Potter, Evan E Eichler, Johan T Den Dunnen, Anthony J Brookes. Nature Genetics, *Volume*, *date* July 2004

Kontaktinformation
För mer information kontakta:
Professor Anthony J Brookes, Centrum för genomik och bioinformatik (CGB), Karolinska Institutet. Telefon: 070-648 6630. E-post: Anthony.brookes@cgb.ki.se