– Myggnät som var tänkt att fånga mygg kan nu användas för att förhindra tarmar från att falla genom hål i bukväggen. Detta framsteg gör att även världens fattiga kan få nytta av den nät-baserade kirurgiska metod som används i höginkomstländer, säger Jenny Löfgren, doktorand vid Institutionen för kirurgisk och perioperativ vetenskap, Umeå universitet, som har skrivit en avhandling i ämnet.

Ljumskbråckskirurgi är en av världens vanligaste operationer och cirka 20 miljoner patienter opereras varje år – men det är inte alla som har chansen att få bra vård, eller ens någon vård alls. Det är där vanliga billiga myggnät kan bli räddningen.

Utan operation kan nämligen ljumskbråck orsaka mycket lidande, framförallt i form av smärta. Dessutom kan livsfarliga komplikationer tillstöta, vilket medför att 40 000 människor dör årligen. Närmare 200 miljoner människor med ljumskbråck som främst lever i fattigare delar av världen opereras inte och de som opereras får ofta en operation med sämre metoder än i rika länder.

Priset för ett kirurgiskt nät som används i västvärlden ligger på 100 dollar och uppåt, vilket är en fantasisumma för miljontals människor och en utarmad sjukvård. I östra Uganda har exempelvis fler än sex procent av alla vuxna män ljumskbråck. Men färre än en av hundra bråckpatienter opereras. Myggnät används redan på vissa håll, men om de är effektiva och säkra har inte utvärderats i tillräckligt stor utsträckning, något som Jenny Löfgrens och hennes ugandiska och svenska kollegors stora studie förändrar.

Studien jämförde myggnät med ett vanligt kommersiellt bråcknät vid ljumskbråcksoperation. Patienterna följdes under ett år och inga skillnader avseende risk för komplikationer, risk för nya bråck och patientnöjdhet kunde påvisas.

– Myggnät kan alltså mycket väl användas vid bråckkirurgi utan att man behöver kompromissa om säkerhet och effektivitet och detta till en bråkdel av summan för ett ”finare” nät. Det här är resultat som har fått stor internationell uppmärksamhet, vilket jag hoppas ska ge metoden stor spridning i fattiga länder, säger Jenny Löfgren.

Avhandlingen är publicerad digitalt Jenny Löfgren är läkare och doktorand vid institutionen för kirurgi och perioperativ vetenskap på Umeå Universitet. Avhandlingsarbetet har skett i ett samarbete mellan forskare på Umeå Universitet, Karolinska Institutet i Stockholm och Makerereuniversitetet i Uganda.

Avhandlingen Groin hernias and unmet need for surgery in Uganda – epidemiology, mosquito nets and cost effectivness är publicerad.

Disputationen äger rum torsdagen 17 september, 09.00 i Hörsalen, Östersunds sjukhus. Jenny Löfgren, Institutionen för kirurgisk och perioperativ vetenskap, försvarar då sin avhandling med titeln: Ljumskbråck och icke tillgodosett behov för kirurgi i Uganda – epidemiologi, myggnät och kostnadseffektivitet.(Engelsk titel: Groin hernias and unmet need for surgery in Uganda – epidemiology, mosquito nets and cost effectivness). Opponent: Thomas Weiser, Stanford University School of Medicine, Stanford USA. Huvudhandledare: Andreas Wladis.

Kontaktinformation
Jenny Löfgren Telefon: 0704 612426 E-post: jenny.loefgren@gmail.com

Bakterier som infekterar celler inifrån använder sig av specifika kemiska reaktioner för att ta över värdcellens signalmaskineri och därigenom göra cellen till en lämplig omgivning för bakterien att föröka sig i. För att åstadkomma detta pumpar bakterien ut olika enzymer i värdcellen, vilka agerar som kemiska katalysatorer och modifierar värdcellens egna proteiner. Det leder till att proteinerna inte längre kan göra sina jobb, alternativt börjar utföra andra saker än vad de ursprungligen skulle göra. Ett av dessa enzym finns i Legionellabakterien och kallas AnkX. Den sätter igång fastsättande av en liten så kallad fosfokolinmolekyl på några av värdcellens proteiner, och lite senare i infektionsförloppet skickar bakterien ut ett nytt enzym, kallat Lem3, för att ta bort den lilla molekylen. För närvarande är det inte känt varför det finns ett enzym som sedan tar bort molekylen från värdcellens proteiner.

– Det som är så intressant med intracellulära bakteriers kemi är att den är annorlunda mot våra egna cellers kemi. Här har vi en unik chans att ta fram enzymer som kan användas specifikt inom biokemi, cellbiologi och bioteknik utan att ha överlappande reaktivitet med våra egna cellers enzymer. säger Christian Hedberg, forskningsledare vid kemiska institutionen och korresponderande författare till arbetet.

I den dagliga forskningen arbetar man hårt med att försöka förstå de kemiska förloppen i infektioner, men ibland hittar man alltså speciella tillämpningar.

– Idén att använda AnkX-Lem3-systemet för proteinmärkning kom av en slump när vi studerade hur AnkX modifierade vissa proteiner med fosfokolin. Vi såg nämligen att AnkX inte brydde sig nämnvärt om vilken tredimensionell struktur proteinet hade, bara att aminosyrasekvensen hos proteinet stämde. Då anade vi att det borde vara möjligt att använda systemet för att modifiera vilka proteiner som helst, där den lilla aminosyrasekvensen på åtta aminosyror som AnkX känner igen har lagts till på genetisk väg.

Studien visar också att det går att finjustera reaktiviteten hos systemet. Med AnkX kan en märkning sättas på och med Lem3 kan den tas av. Detta öppnar upp för helt nya applikationer – exempelvis möjligheten att slå på och av ett proteins funktion vid bestämda tidpunkter, genom att först tillsätta AnkX och sedan Lem3.

– Det är detta gör systemet med AnkX-Lem3 unikt. Det finns inte något annat enzymatiskt märkningssystem baserat på en kort peptidsekvens som är reversibelt. Ett tänkbart medicinskt användningsområde i framtiden kan vara att utveckla mycket selektiva märkningar av biomolekyler, till exempel för inbindning av cancerläkemedel till särskilda antikroppar för att minska sidoeffekterna. Christian Hedbergs forskargrupp vid Umeå universitet har arbetat tillsammans under flera år med Aymelt Itzens forskargrupp vid det tekniska universitetet i München. Forskarlaget har haft ett brett vetenskapligt angreppsätt i studien – organisk syntes, biokemi och molekylärbiologi har gått hand i hand. De tyska forskarna har utfört den biokemiska karaktäriseringen. Utan möjligheten till framställning av ett stort antal varianter av Legionella-enzymerna och olika proteinsubstrat hade studien inte varit möjlig. En av de avgörande faktorerna var proteinexpertisplattformen (PEP) i KBC-huset vid Umeå universitet.

– Utan PEP hade vi inte kunna ha så högt arbetstempo i det här projektet, vi har kunnat lämna bort tidskrävande rutinarbete till specialister, säger Christian Hedberg. Om proteinexpertis-plattformen (PEP) vid Umeå universitet: Umeå Universitet har en stark forskningsmiljö i form av en teknisk plattform i toppklass för framställning av proteiner vid Kemiskt Biologiskt Centrum, KBC. PEP bistår forskarna i KBC-miljön med råd och teknisk support runt bioinformatik, kloning av genetiskt material samt produktion av rekombinanta proteiner. PEP bedriver även projekt tillsammans med forskare från medicinsk fakultet och SLU och är en central del av den kompletta infrastrukturen för Life science i Umeå.

Artikel: Covalent Protein Labeling by Enzymatic Phosphocholination

Kontaktinformation
Christian Hedberg, universitetslektor vid kemiska institutionen Telefon: 070-444 27 72 E-post: christian.hedberg@umu.se

En individs liv börjar med en enda befruktad äggcell. En dag efter befruktning är det två celler, efter två dagar fyra, efter tre dagar åtta och så vidare, ända tills födseln då det finns miljarder med celler. I vilken ordning våra gener aktiveras efter befruktning har hittills varit ett obesvarat mysterium.

Det finns totalt cirka 23 000 mänskliga gener. I den aktuella studien visar forskarna att 32 av dessa gener är påslagna två dagar efter befruktning och att det vid dag tre finns 129 aktiverade gener. Sju av de gener som forskarna hittade och beskrev var tidigare helt okända.

– De här generna är startnyckeln som behövs för att sätta igång utvecklingen från ägg till människa, det är som att kasta en sten i vattnet och se ringarna sprida sig på ytan, säger forskningsledaren Juha Kere som är professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet samt anknuten till SciLifeLab.

Forskarna var tvungna att uppfinna nya sätt att analysera resultaten på för att kunna hitta de nya generna. De flesta gener kodar för proteiner men det finns ett antal upprepade DNA-sekvenser som ofta anses vara så kallat skräp-DNA men som faktiskt kan reglera när och hur gener uttrycks. I den aktuella studien visar forskarna att de nyupptäckta generna interagerar med skräp-DNA:t och att detta är nödvändigt för att utvecklingen ska sätta igång.

– Våra resultat sprider nytt ljus över hur den tidigaste utvecklingsfasen hos ett mänskligt embryo regleras. Vi har identifierat nya faktorer som kanske skulle kunna användas vid omprogrammering av celler till så kallade pluripotenta stamceller, vilket potentiellt kan leda till behandlingar för ett antal sjukdomar. Resultaten kan på sikt även leda till behandling av infertilitet, säger Outi Hovatta, professor vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik vid Karolinska Institutet och en av forskarna bakom det nu publicerade arbetet.

Studien var ett samarbete mellan tre forskningsgrupper från Sverige och Schweiz som var och en bidrog med en unik uppsättning kompetens och expertis. Forskningen stöddes av Karolinska Institutets Distinguished Professor Award, Vetenskapsrådet, det strategiska forskningsprogrammet i diabetes vid Karolinska Institutet, Stockholms läns landsting, Jane och Aatos Erkkos stiftelse, Instrumentarium Science Foundation, Åke Wiberg stiftelsen och Magnus Bergvall stiftelsen. Databearbetningen utfördes på utrustning tillhandahållen av SNIC genom Uppsala Multidisciplinary Center for Advanced Computational Science (UPPMAX).

Publikation: ”Novel PRD-like homeodomain transcription factors and retrotransposon elements in early human development.”, Virpi Töhönen, Shintaro Katayama, Liselotte Vesterlund, Eeva-Mari Jouhilahti, Mona Sheikhi, Elo Madissoon, Giuditta Filippini-Cattaneo, Marisa Jaconi, Anna Johnsson, Thomas R. Bürglin, Sten Linnarsson, Outi Hovatta and Juha Kere, Nature Communications, 3 September 2015, doi: 10.1038/NCOMMS9207.

Kontaktinformation
Juha Kere, professor Institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet Tel: 0734213550 E-post: Juha.Kere@ki.se Outi Hovatta, professor Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik (CLINTEC), Karolinska Institutet Tel: +358-505113589 E-post: Outi.Hovatta@ki.se

Genom storskaliga genetiska analyser vid SciLifeLab i Stockholm, av en familj med två drabbade barn, kunde mutationer påvisas i en gen som kodar för transportproteinet KCC2. I samarbete med forskare vid University Collage London kunde ytterligare barn i en familj med en mutation i samma gen identifieras.

Två av barnen i varje familj uppvisade liknande kliniska symptom som kan kopplas till en svår form av spädbarnsepilepsi med MPSI (Migrating Partial Seizures of Infancy).

− Epilepsi förekommer i många olika former. Man har tidigare sett en association till KCC2, bland annat genom att proteinet nedregleras efter hjärnskador vilket ökar benägenheten för kramper, men säkra bevis för denna sjukdomsmekanism har saknats. Genom vår upptäckt har vi bevisat att defekt funktion av KCC2 kan orsaka epilepsi, och därmed att en obalans i hjärnans reglering av kloridjoner kan ligga bakom sjukdomen. Nu återstår att utreda hur vanlig denna obalans är i vanligare former av epilepsi, säger Anna Wedell, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset och professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet.

KCC2 bygger upp en kloridkanal specifikt lokaliserad i hjärnan och har tidigare visat sig spela en viktig roll för synaptisk inhibition genom att upprätthålla en låg koncentration av kloridjoner i neuronen. Efter födseln ökar normalt sett mängden KCC2 vilket leder till att signalsubstansen GABA, övergår från att vara stimulerande till att bli hämmande.

− Mutationer i genen som kodar för KCC2 kan förhindra denna normala utveckling vilket leder till att GABA förblir stimulerande och inte kan bromsa hjärnans signaler. Neuronen får då en elektrisk urladdning då man normalt inte ska ha det, vilket ger upphov till epilepsi, säger Anna Wedell.

Genom detaljerade undersökningar av celler som uttrycker den normala och de muterade formerna av KCC2 har forskarna i studien visat att patienternas mutationer har lett till en störd kloridjonreglering och att obalans i detta system därmed ger upphov till svår barnepilepsi, en potentiellt behandlingsbar sjukdom.

− Just nu pågår kliniska prövningar med ett läkemedel som, om det fungerar, ska kompensera för den störda regleringen och mildra sjukdomen hos små barn med epilepsi, säger Anna Wedell.

Forskningsprojektet finansierades av Vetenskapsrådet, Karolinska Institutet, Stockholms Läns Landsting, Hjärnfonden, samt Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Publikation: ”Loss-of-function mutations in SLC12A5, encoding the neuronal-specific potassium-chloride co-transporter KCC2, in autosomal recessive epilepsy of infancy with migrating focal seizures (EIMFS)”, Tommy Stödberg, Amy McTague, Arnaud Ruiz, Hiromi Hirata, Juan Zhen, Philip Long, Irene Farabella, Esther Meyer, Atsuo Kawahara, Grace Vassallo, Stavros Stivaros, Magnus Bjursell, Henrik Stranneheim, Stephanie Tigerschiöld, Bengt Persson, Iftikhar Bangash, Krishna Das, Deborah Hughes, Nicole Lesko, Joakim Lundeberg, Rodney Scott, Annapurna Poduri, Ingrid Scheffer, Holly Smith, Paul Gissen, Stephanie Schorge, Maarten Reith, Maya Topf, Dimitri Kullmann, Robert Harvey, Anna Wedell, and Manju Kurian, Nature Communications, online 3rd August 2015, doi: 10.1038/NCOMMS9038.

Kontaktinformation
Anna Wedell, överläkare, professor Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet Även verksam vid Karolinska Universitetssjukhuset och SciLifeLab Tel: 08-517 765 35 eller 073-966 07 43 E-post: anna.wedell@ki.se Tommy Stödberg, överläkare och doktorand Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet Även verksam vid Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Tel 08-517 770 22 E-post: tommy.stodberg@ki.se

Upptäckten är en huvudnyhet i det senaste numret av Journal of the American Chemical Society.

Kenneth Wärnmark, professor i organisk kemi vid Lunds universitet, är en av forskarna bakom upptäckten, som går ut på att med design och sammanslagning av små organiska molekyler bilda större väldefinierade system. Detta görs med hjälp av många välplacerade svaga kemiska bindningar i molekylen. I det här fallet har forskarna använt sig av vätebindningen, som är klassad som en så kallad svag kemisk bindning.

Allt vi ser omkring oss kräver både starka och svaga kemiska bindningar för att hänga ihop. Naturen tillhandahåller det mest avancerade exemplet på betydelsen av svaga kemiska bindningar när organ byggs upp i vår kropp: fetter slår ihop sig till lipider, lipider slår ihop sig till cellmembran, celler organiseras sig till vävnad och vävnad slår ihop sig till organ. I den nya studien har Wärnmarks grupp och kollegorna i Litauen gjort syntetiska nanorör och kapslar genom att små organiska molekyler slår sig samman med hjälp av vätebindningar.

Forskarna har visat att man endast behöver syntetisera, kemiskt tillverka, en sorts molekyl med vätebindningar för att få ihop en kapsel bestående av tio små molekyler.Termodynamiken gör att vätebindningsmönstret ändras spontant i vissa av molekylerna så att tre olika molekyltyper bildas. Detta möjliggör sedan att det mest stabila systemet, den dekamera kapseln, bildas av de tre olika molekyltyperna. Inuti kapseln har forskarna därefter satt in kolmolekylen C60, som till utseendet liknar en fotboll, för att testa sin hypotes om inneslutna molekyler.

– Den framtida tillämpningen kan ligga i att kunna transportera läkemedel inuti en självorganiserande kapsel från exempelvis blodet, genom cellmembran, till cellen där det ska verka. Cellmembran kan vara en svår passage för vissa läkemedel, men en kapsel kan erbjuda rätt utvändig miljö för lätt passage, säger Kenneth Wärnmark

Bildandet av denna unika kapsel kan bara ske i lösningsmedlet kolsvavla (CS2). Kolsvavla är liksom insidan av cellmembran opolär och är därför ett bra modellsystem för cellmembran.

– Byter vi lösningsmedel till det mer polära kloroform (CHCl3) så bildas istället en helt annan sorts molekyl. Detta visar att miljön har en stor inverkan på utfallet av självorganisering av små molekyler och att fortsatt forskning till stor del behöver inriktas mot sådan förståelse, säger Kenneth Wärnmark.

Studien har publicerats i senaste numret av Journal of the American Chemical Society.

Kontaktinformation
Kenneth Wärnmark, professor Lunds universitet, Kemiska institutionen 046-222 82 17 kenneth.warnmark@chem.lu.se