Hjärncellerna som styr rytmer i aptiten

Varje cell i kroppen uppvisar molekylära rytmer på cirka 24 timmar, så kallade cirkadianska rytmer. Dessa styrs av rytmer i så kallade klockgener, och har visat sig vara viktiga för att reglera ämnesomsättningen. Möss som helt saknar en molekylär dygnsrytm utvecklar fetma, typ 2-diabetes och det metabola syndromet.

Den molekylära dygnsrytmen har också visat sig interagera med kosten, då möss som utsätts för en fettrik kost börjar äta den vid en tid på dygnet när de vanligtvis ska vila och sova. Hittills har det emellertid varit okänt i vilken mån som dessa fenomen styrs av rytmer i hjärnans nervceller.

Speciella nervceller i hypotalamus

I den nya studien studerade forskarna effekten av att på genetisk väg ta bort den molekylära dygnsrytmen i specifika nervceller i hypotalamus på möss. Denna del av hjärnan finns också hos människor och alla andra ryggradsdjur och är bland annat inblandad i att styra sömn, temperaturreglering, energiomsättning och födoämnesintag.

Studien leddes av Jonathan Cedernaes, läkare och forskare vid institutionerna för medicinska vetenskaper och neurovetenskap vid Uppsala universitet, tillsammans med professor Joseph Bass vid Northwestern University i Chicago.

– Vi fann att avsaknaden av en funktionell dygnsrytm i hypotalamus resulterade i att mössen åt betydligt mer på dagen än möss med en normal dygnsrytm i hjärnan. Vi såg även att denna onormala rytm i födointaget ledde till en försämrad ämnesomsättning hos dessa möss, bland annat i form av försämrad insulinkänslighet, ansamling av fettmassa och viktuppgång.

Kortare intervall för födointag

– Detta kan delvis ha orsakats av störda rytmer i vävnader runtom i kroppen, till följd av det mycket avvikande mönstret i mössens födointag, säger Jonathan Cedernaes.

Att begränsa födointaget till ett kortare tidsfönster under den aktiva delen av dygnet har visat sig kunna förbättra ämnesomsättningen, även hos människor. Forskarna testade därför även effekten av detta.

– Vi såg att två veckor med kortare möjlighet till dagligt intag av kalorier, ledde till att mössens ämnesomsättning i princip normaliserades. Vi vet att dygnsrytmer runt om i kroppens olika vävnader hamnar ur fas vid till exempel skiftarbete och jetlag. Våra resultat belyser möjligheten att kunna motverka negativa effekter av dygnsrytmer som är specifikt störda i hjärnan, genom att kontrollera faktorer såsom när på dygnet man äter, säger Jonathan Cedernaes.

Leptin signalerar mättnad

Tidigare forskning har visat att hjärnan svarar på hunger- och mättnadshormon som cirkulerar i kroppen och som stiger och sjunker vid fasta eller efter måltider och även uppvisar egna dygnsrytmer. Ett sånt hormon är leptin, som signalerar mättnad efter måltider. Genetisk brist på detta hormon ger okontrollerad viktuppgång hos en liten andel människor.

I den aktuella studien fann forskarna att leptin bara kunde motverka hunger på vissa tider på dygnet. Leptin verkar på en rad nervceller i hjärnan, varav några uttrycker proteinet AgRP. Forskarna fann att dessa nervceller har en dygnsrytm som påverkar hur kroppen producerar blodsocker. Det är känt att AgRP-cellerna reglerar hunger genom att svara på hormonet leptin.

Den nya studien visar att AgRP-cellerna har dygnsrytmer i elementära biologiska processer som kan styra hur dessa nervceller kan reglera hunger på olika tider på dygnet. Därtill visar studiens resultat att AgRP-cellerna behöver en intakt molekylär dygnsrytm för att kunna svara normalt på hormonet leptin, som är nödvändigt för att människor ska kunna bibehålla en normal vikt på sikt.

Människor ska äta mat på dagen

– Våra resultat utgör ett första steg för att förstå hur rytmer i specifika nervceller i hjärnan kontrollerar vår ämnesomsättning och hunger. Vi människor är utvecklade för att äta och bearbeta mat på dagen, men i dagens samhälle störs ofta dessa rytmer av diverse faktorer, såsom sömnbrist, skiftarbete, obegränsad tillgång till energi- och sockerrik föda, samt ljusexponering sent på kvällen, säger Jonathan Cedernaes.

– Egentligen är det mycket fascinerande att de flesta av oss normalt sett nästan uteslutande blir hungriga under ett begränsat antal timmar på dygnet när vi också vanligtvis är vakna. Vår förhoppning är att ytterligare insikt kring detta kan hjälpa oss att motverka negativa effekter till följd av exempelvis skiftarbete, såsom ofördelaktig viktuppgång.

Vetenskaplig artikel:

Cedernaes J, Huang W, Ramsey KM, Waldeck N, Cheng L, Marcheva B, Omura C, Kobayashi Y, Bien Peek C, Levine DC, Dhir R, Awatramani R, Bradfield CA, Wang XA, Takahashi JS, Mokadem M, Ahima RS, Bass J. Transcriptional basis for rhythmic control of hunger and metabolism within the AgRP neuron. Cell Metabolism.

Kontakt:

Jonathan Cedernaes, Uppsala universitet, jonathan.cedernaes@medsci.uu.se