Tre forskningsprojekt

På jakt efter antibiotika från havets djup

Det blir allt svårare att bota infektionssjukdomar eftersom mikroorganismer blivit motståndskraftiga mot existerande läkemedel. Forskare vid Umeå och Tromsö universitet har därför allierat sig för att leta efter nya antibiotika i organismer som lever under extrema förhållanden i Norska havet.

— Vi ser det som en fantastisk möjlighet att få undersöka den outnyttjade resurs som finns i Norska havet. För att kunna leva där har organismer utvecklat väldigt speciella egenskaper och vi hoppas därför kunna finna unik antibiotika i dem, säger Fredrik Almqvist, professor i organisk kemi.

I Norska havet finns organismer som lever under väldigt extrema förhållanden — de kallas extremofiler. Under stora delar av året lever de i vatten som är helt kolsvart. När sommaren kommer nås de av solljus både dag och natt. Salterna och temperaturerna är också väldigt speciella. Forskare ska nu ta reda på om extremofilerna innehåller molekyler eller substanser som kan användas till nya läkemedel mot infektionssjukdomar.
De norska forskarna samlar in extremofiler och skickar sedan extrakt från organismerna till Umeå.

— I ett första steg ska vi studera extrakt från odlingsbara mikroorganismer, som till exempel bakterier och svampar, men i princip är alla organismer intressanta, berättar Fredrik Almqvist.

Vid Umeå Centre for Microbial Research finns sedan tidigare etablerade testsystem som ska användas för att undersöka extrakten från naturprodukterna. Målet är att identifiera små, men betydelsefulla, molekyler som kan förhindra mikroorganismers förmåga att orsaka infektioner. Dessa molekyler kan i sin tur leda till nya framtida antibiotika och de är dessutom viktiga forskningsverktyg i jakten på kunskap om infektionssjukdomar.

Naturprodukter i kampen mot infektionssjukdomar

Umeå Small Molecule Facility har av Kempestiftelserna erhållit 750 000 kronor för att identifiera naturprodukter som kan förhindra eller bota infektionssjukdomar. Kring 300 000 naturprodukter ska testas i samarbete med det Umeåbaserade företaget Innate Pharmaceuticals och Griffith University i Australien.

 — Vi har tidigare arbetat med syntetiska molekyler, det känns därför väldigt spännande att utöka vårt kunskapsområde till naturprodukter, säger Mikael Elofsson, Kemiska institutionen, som leder Umeå Small Molecule Facility (USMSF).
I dag finns över 17 500 syntetiska små organiska molekyler på USMSF och en instrumentering som gör det möjligt att sålla i substanssamlingen med hjälp av biologiska testsystem. På USMSF kan akademiska forskargrupper och bioteknikbolag identifiera biologiskt aktiva molekyler ur substanssamlingen, någon liknande motsvarighet finns inte i Sverige.

Samarbetet med Griffith University innebär att USMSF får ta del av den bank med växter och marina organismer från tropiska delar av Queensland, Tasmanien, Papua Nya Guinea och Kina som det australienska universitetet byggt upp. Där ingår material från 60 procent av världens växtfamiljer och 9 500 marina organismer. Med hjälp av Griffiths egen teknologi har det insamlade råmaterialet förädlats till cirka 300 000 extrakt med få komponenter och i många fall helt rena naturprodukter. Det som gör samlingen unik jämfört med andra samlingar är att de största molekylerna, som är svåra att utveckla till läkemedel, är borttagna och att produkterna är renade från salter, socker och fetter vilket underlättar urvalsprocessen.

Naturprodukterna ska testas med hjälp av Innate Pharmaceuticals teknologi som har sin grund i upptäckter av Mikael Elofsson vid Kemiska institutionen och Hans Wolf-Watz vid Institutionen för molekylärbiologi. De nya och unika naturprodukter som identifieras i projektet kommer att användas av USMSF och forskare vid Umeå universitet i olika kemiska och biologiska projekt och Innate Pharmaceuticals kommer att undersöka möjligheten att utveckla nya antibakteriella läkemedel.

Kunskapen kommer dessutom att vara ovärderlig inför ett planerat samarbete med Universitetet i Tromsö, Norge, som syftar till att identifiera biologiskt aktiva naturprodukter från organismer i det norska ishavet.

Nytt verktyg gör bakterier tunnhåriga

Forskare vid Umeå Centre for Microbial Research har hittat ett verktyg som gör bakterier halvskalliga. Upptäckten är ett viktigt led för att förstå hur bakterier gör oss sjuka. I framtiden skulle detta kunna leda till lägre doser läkemedel.

På många bakterier bildas normalt ett stort antal hårliknande utskott som kallas för pili. Det är bland annat dessa utskott som gör att vissa bakterier kan orsaka sjukdomar som t.ex. urinvägsinfektioner, hjärnhinneinflammation och magåkommor. Hittills har det varit möjligt att göra bakterier helt skalliga genom att slå ut de gener som kodar för proteiner som producerar pili. Med hjälp av denna metod går det att lära sig mer om hur bakterierna fungerar. Samtidigt är metoden svårkontrollerad, eftersom effekten ofta blir att produktionen av flera olika proteiner kan påverkas samtidigt. Det går heller inte att finjustera mängden pili som bildas.

Forskare vid Umeå Centre for Microbial Research har nu hittat ett nytt verktyg, s.k. "frisörmolekyler", som mer direkt kan begränsa hur mycket pili som bildas på bakterierna. De nya resultaten är publicerade i senaste numret av tidskriften Molecular Biosystems och dessutom har artikeln uppmärksammats ytterligare som en "high light" i tidskriften Chemical Biology. Att kunna reglera mängden pili som bildas på bakterierna med hjälp av "frisörmolekyler" öppnar upp helt nya möjligheter att studera bakteriernas sjukdomsframkallande förmåga som kan bana väg i jakten på nya antibakteriella måltavlor. Förhoppningen är också att resultaten kan vara början till ett nytt läkemedel.

— Nästa steg blir att ta reda på hur mycket hår en bakterie behöver för att kunna infektera. För att göra en bakterie tunnhårig behövs lägre doser läkemedel än när man gör den skallig. Vi tror också att det här kan vara ett viktigt steg för att komma till rätta med motståndskraftiga bakterier, säger Fredrik Almqvist, docent i organisk kemi.

Pili är uppbyggd av proteiner och bildas inne i bakterien. Med hjälp av eskortproteiner, s.k. chaperoner får dessa proteiner rätt form, och eskortproteinerna transporterar sedan pili-proteinerna vidare ut till bakteriens yta — om inte frisörmolekyler finns i närheten. Frisörmolekylerna angriper nämligen eskortproteinerna och hindrar proteinerna från att nå sitt mål. Finns det inte tillräckligt med pili, d.v.s. om bakterien blir tunnhårig, förlorar den också sin förmåga att infektera. Den kan då inte fästa sig till en yta, t.ex. en cell. Även om inte alla bakterier skickar ut hårliknande utskott är maskineriet för att kunna infektera uppbyggt på ett liknande sätt hos en mängd olika bakterier.

I forskningsprojektet har kemister, molekylärbiologer och fysiker samarbetat. Fysikerna har fångat enskilda bakterier och undersökt individuella pili på dessa med hjälp av laserpincetter och på så sätt kunna få reda på mer om deras egenskaper. Molekylärbiologerna har undersökt vilka proteiner som berörs och kemister har utvecklat frisörmolekylerna.