GABA-brist och förändring hos immunceller påvisad vid schizofreni
Patienter med schizofreni har sänkta nivåer av den livsviktiga signalsubstansen GABA och förändringar hos hjärnans immunceller. Det visar de första resultatet från ett stort forskningsprojekt vid Karolinska institutet. Projektet vill ta ett helhetsgrepp på mekanismerna bakom sjukdomen och på så sätt bädda för nya, effektivare läkemedel.
I det omfattande samarbetsprojektet Karolinska Schizophrenia Project tar forskare vid Karolinska Institutet ett helhetsgrepp om sjukdomsmekanismerna vid schizofreni. Nu presenteras de allra första resultaten i den ansedda vetenskapliga tidskriften Molecular Psychiatry.
Schizofreni är en av de mest handikappande psykiatriska sjukdomarna och drabbar ungefär en procent av befolkningen. Sjukdomen debuterar vanligtvis hos ungdomar på väg in i vuxenlivet och är ofta livslång med symtom som vanföreställningar, förändrad verklighetsuppfattning och oro. Sjukdomsmekanismerna är till stora delar okända vilket har hämmat utvecklingen av nya läkemedel. Den läkemedelsbehandling som finns idag syftar till symtomlindring men är endast delvis framgångsrik – bara 20 procent av patienterna blir symtomfria.
Lägre halter GABA i ryggmärgsvätskan
I Karolinska Schizophrenia Project (KaSP) samarbetar forskare från en rad olika forskningsdiscipliner i syfte att skapa en helhetsbild av sjukdomsmekanismerna och upptäcka nya måltavlor för läkemedelsbehandling. Patienter som nyligen insjuknat i psykos rekryteras och genomgår omfattande undersökningar och provtagningar. Med de senaste teknikerna analyseras patienternas kognitiva funktioner, genetiska variationer, biokemiska avvikelser och förändringar i hjärnans struktur och funktion och jämförs sedan med friska individer i samma ålder.
Nu presenteras de första resultaten från forskningsprojektet i två studier i tidskriften Molecular Psychiatry. Den ena studien visar att patienter med nydebuterad schizofreni har lägre nivåer av signalsubstansen GABA i ryggmärgsvätska än friska personer. Ju lägre koncentrationer av GABA som uppmättes hos patienterna desto svårare var deras sjukdomsbild.
GABA är inblandad i de flesta funktioner i hjärnan och står tillsammans med glutamat för nära 90 procent av all signalöverföring. Glutamat ökar aktiviteten medan GABA dämpar aktiviteten i hjärnan, och de två signalsubstanserna samverkar med varandra.
Immuncellerna kan få en förändrad funktion
– Många djurexperimentella studier har genom åren föreslagit minskade GABA-nivåer i hjärnan vid schizofreni. Våra resultat är viktiga eftersom de ger kliniskt stöd för denna hypotes, säger professor Göran Engberg vid institutionen för fysiologi och farmakologi på Karolinska Institutet.
Den andra studien visar med hjälp av hjärnavbildningstekniken positronemissionstomografi (PET) att patienter med obehandlad schizofreni har lägre förekomst av proteinet TSPO (translocator protein), som uttrycks på immunceller såsom mikroglia och astrocyter.
– Vår tolkning av resultaten är att immunceller i hjärnan får en förändrad funktion i samband med insjuknande i schizofreni, säger docent Simon Cervenka vid institutionen för klinisk neurovetenskap på Karolinska Institutet.
Resultaten från de båda studierna ger nya ledtrådar till sjukdomsmekanismerna vid schizofreni, men det är oklart om förändringarna är orsaker till eller konsekvenser av sjukdomen. Uppföljande studier pågår nu för att undersöka vad som ligger till grund för avvikelserna samt hur dessa biologiska processer kan påverkas för att förändra sjukdomens förlopp.
KaSP är ett samarbete mellan kliniska och prekliniska forskargrupper vid Karolinska Institutet samt fyra psykiatriska kliniker i Stockholms läns landsting.
Studien ledd av Göran Engberg finansierades av Vetenskapsrådet, Hjärnfonden, Åhlén-stiftelsen, Svenska Läkaresällskapet, Petrus och Augusta Hedlunds Stiftelse, Torsten Söderbergs Stiftelse, AstraZenecas och Karolinska Institutets gemensamma program för translationell forskning, Söderström Königska fonden, Professor Bror Gadelius Minne, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Stockholms läns landsting och KID-medel från Karolinska Institutet.
Studien ledd av Simon Cervenka finansierades av Vetenskapsrådet, Stockholms läns landsting, Svenska Läkaresällskapet, PRIMA Barn-och Vuxenpsykiatri AB, Torsten Söderbergs Stiftelse, Söderström Königska fonden, EU:s sjunde ramprogram och Centrum för psykiatriforskning på Karolinska Institutet. En av medförfattarna är anställd av AstraZeneca, ett par har mottagit forskningsmedel av AstraZeneca och föreläsararvoden av Roche och/eller Otsuka Pharmaceuticals, och en har medverkat i workshops anordnade av Otsuka Pharmaceuticals.
Publikationer:
CSF GABA is reduced in first-episode psychosis and associates to symptom severity. Orhan F, Fatouros-Bergman H, Goiny M, Malmqvist A, Piehl F, Karolinska Schizophrenia Project (KaSP) Consortium, Cervenka S, Collste K, Victorsson P, Sellgren CM, Flyckt L, Erhardt S, Engberg G. Molecular Psychiatry, online 14 mars 2017. doi:10.1038/MP.2017.25.
Lower levels of the glial cell marker TSPO in drug-naive first-episode psychosis patients as measured using PET and [11C]PBR28”. Collste K, Plavén-Sigray P, Fatouros-Bergman H, Victorsson P, Schain M, Forsberg A, Amini N, Aeinehband S, Karolinska Schizophrenia Project (KaSP) consortium, Erhardt S, Halldin C, Flyckt L, Farde L, Cervenka S. Molecular Psychiatry, online 14 februari 2017. doi: 10.1038/mp.2016.247.
Kontakt: Göran Engberg, professor. Institutionen för fysiologi och farmakologi. Tel: 08-524 867 17. Mobil: 070-352 67 17 E-post: Goran.Engberg@ki.se
Simon Cervenka, överläkare, docent Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet samt Psykiatri Nordväst, SLSO Tel: 08-5177 91 85 Mobil: 070-994 42 26 E-post: Simon.Cervenka@ki.se
